专家答疑

一、             1；缓释粒子植入术与肿瘤内注射无水酒精相比较有何优点及特长？

答：化疗缓释粒子和无水酒精对肿瘤作用机制是完全不同的两个概念，化疗缓释粒子是我国FDA批准的第一个抗肿瘤缓释植入剂，它由此产生了一个新的概念“肿瘤区域化疗缓释植入剂”，其本身是具有可以肯定疗效的抗癌药物，在结合高分子材料技术、药物控释缓释技术形成的一个全新的药物。植入瘤体后，体液逐层渗入药粒，微囊之间的药物以较快的速度释放，在短期内于植入区形成一个冲击浓度；同时体液逐层渗入到药物微囊内，融解微囊内的药物，在浓度梯度的作用下药物向膜外扩散，（渗透－扩散机制）形成稳定的释放速度，释放时间由膜层控制，在膜层和骨架的控制下，微囊内的抗癌药物随时间的延长而减少。这种缓释粒子的特点一次给药可保持3－4周的恒定的瘤体局部的有效抗癌的浓度，由于化疗疗效主要取决于肿瘤部位药物浓度和作用时间的乘积（C×T）。肿瘤部位一次植入产生的C×T约为静脉给药的200－500倍。

而无水酒精本身为非抗癌药物，由于无水酒精具有使蛋白质变性的化学特性，肿瘤细胞是有蛋白质组成，所以注射无水酒精后肿瘤细胞变形坏死。这是无水酒精治疗肿瘤的原理。

但无水酒精植肿瘤肿瘤仅能用于象小肝癌，肺癌、骨肿瘤，任何空腔脏器发生的肿瘤不能用这种方法，因为一是空腔脏器壁薄，在肿瘤坏死后容易发生穿孔严重的并发症。二是无水酒精植入瘤体后其作用范围不能控制，正常细胞也一样发生变性坏死。

二；与内镜下注射化疗药物的区别及优点对比？

答：上述已经缓释粒子的药理特性加以说明，不再赘述，内镜注射化疗药物治疗肿瘤，在没有缓释植入剂问世之前已经用了很多年了。可以说疗效有限，因为化疗药物是水溶性的，当注射到瘤体内很快被血液和淋巴引流到全身，也就是说不能保持药物对肿瘤的作用时间。由于注入的抗癌药物很快被机体吸收，在血液形成很高的药物浓度，不可避免的产生全身的化疗药物毒性反应。这种方法实际上是“变种的肌肉注射”的原理，只不过在瘤体内曾经有过一过性的高峰药物浓度而已。为了克服水溶性的抗癌药物的缺点，1998年欧洲DDW会议报道过一篇《乳化抗癌药物瘤体注入》，后来我也做过实验，效果不好。目前的缓释粒子的应用是与肿瘤生长、扩散行为相适应的创新的给药模式。肿瘤多是局部生成，生长缓慢，通过组织浸润、血液和淋巴逐渐向全身扩散的疾病，缓释植入剂是局部给药，缓慢释放，同样是通过血液淋巴将药物逐渐向全身扩散的给药模式。既能起到局部长效、高浓度冲击治疗肿瘤组织的作用。也可在周围组织长期维持有效浓度，抑制浸润转移的微小癌细胞。可以说，目前的缓释粒子才真正的解决了抗癌药物瘤体内植入的问题，无论是从理论上还是疗效上。

二、             常见并发症及可能出现的并发症有哪些，如何应对及处理？

应该说内镜下化疗缓释粒子植入技术是安全的，因为和常规胃肠镜检查或其他专业的内镜检查没有本质的区别，如内镜取活检，电凝、微波凝固术等，一般认为如果有些并发症和内镜检查所出现的一样，如咽喉部疼痛、虚脱和少见的心脑血管的并发症，和内镜操作或治疗有关的如出血、穿孔等少见的并发症。内镜化疗缓释粒子植入的并发症我们在2004年－2006年12月做了123例，主要是中晚期消化道癌，平均年龄68.4岁，没有一例发生严重的并发症如致命性的心脑血管问题，严重的出血、穿孔等，出现的小问题如术后植入部位疼痛、以食管最多，贲门和幽门植入后一过性狭窄加重，主要是组织水肿的原因，这些大约占23％。术后恶心、食欲下降占16.3％。这些问题有些只需对症处理或观察后自行缓解。因为这些问题的出现除了和操作有关，还包括病人的心理问题，如焦虑、恐惧或精神抑郁等。这些问题的处理不仅是药物的问题，还要包括病人的心理护理和病人及家属的配合、输导。

应该指出，医务人员熟练的操作技术和医护人员的良好的配合是手术安全的关键，这样可以大大的缩短病人治疗的时间。我们发现如果操作时间过长，将明显降低对病人对痛苦的耐受性，而且并发症还会增加：如术中的低氧血症、心率失常、虚脱甚至出现各种原因的休克。因此建议1；对病人实行综合监护，心率、血压、呼吸、血氧饱和度等。2；手术间备有充足齐全的抢救设备和药品，已备急用。3；推荐实行清醒镇静麻醉，有麻醉医师完成，病人在浅睡眠状态下接受治疗，无痛苦。4；严格的掌握手术指征和术前检查，包括病人心肺功能情况、凝血机制、血压是否正常等。如果有应该积极治疗这些疾病，为病人接受治疗创造条件。5；对病人的病情和生存期做以评估，如果病情已经危重、肿瘤广泛转移、顽固的癌性胸、腹水、严重的肝肾心肺功能衰竭、呼吸道消化道出血或生存期小于3个月，这些均为不适宜做粒子植入治疗。6；在决定采取化疗缓释粒子植入治疗的同时，要制定严格的综合治疗方案，明确采用化疗缓释粒子植入的时机和目的。如用于术前可减小肿瘤的体积、为手术根治性治疗创造条件；用于放疗前可以增加肿瘤细胞对放射线的敏感性，同时瘤体局部高浓度化疗，这种结合可以使疗效相加的效果。对仅能采用粒子植入的治疗，可以根据肿瘤的变化，每3－4周复查并重复治疗，以取得更大的疗效和更长的生存期。

三、             5-FU有无可能对正常组织造成损害？如有，可能会是一种什么程度？

答：这个问题用一个实验报告说明。《氟安缓释剂犬皮下局部毒性研究》作者：孙昕；安徽医科大学附院检测中心 230022。窦红漫；安徽中医学院附院病理科 230022。陈殿良；合肥工业大学控释研究室 230009。

    【摘要】目的，观察植入用缓释氟尿嘧啶（商品名中人氟安）单点一次性犬皮下植入后局部毒性反应。方法；根据动物实验不同剂量组实验目的，结合植入剂特点将实验犬分答、中、小三个不同剂量组一个对照组，，大剂量组（500mg/点）中剂量组（250mg）小剂量组（150mg）。观察犬植药局部毛发脱落、皮肤反应、组织病理变化及全身反应。结果；大剂量组少数动物植药局部表皮溃疡，部分有组织坏死，恢复期溃疡可结痂愈合。中剂量组局部表皮红肿、脱毛及皮下硬结；小剂量组局部皮肤发红毛发稀疏及皮下小硬结等局部刺激反应；小剂量组及对照组未见明显病理变化。结论：中人氟安引起的局部组织损伤及非特异性炎症反应，在此基础上组织抗损伤反应，出现肉芽组织、纤维组织增生包绕，纤维疤痕形成，从而达到损伤修复。故就局部毒性而言，临床用药是安全的。

  以上实验说明其缓释粒子植入的安全性，但内镜下粒子植入所应用的单点剂量远低于实验组的小剂量组（150mg），所以更为安全。恒定的局部缓释控释技术和采用的高分子材料构成缓释粒子植入的安全保障。

四、             目前已知的最远期疗效怎样？几年？

  答：由于这项技术研发和临床应用时间不长，还缺乏大宗病例的临床研究，经统计学处理的远期疗效和随即双盲对照研究尚在进行中，目前上海癌症胃肠委员会已经在上海交大成立研究协作组（上海瑞金医院、上海长海医院、上海中山医院等6家医院）。但根据我们在《全国首届肿瘤区域性缓释化疗学术会》（2006年11月25日合肥）交流论文和个案报道，86岁直肠癌，三次结肠镜下缓释化疗粒子植入后生存达4年，目前仍在随访之中。早期食管癌一次植入，一年后复查，病灶已经完全白色疤痕，目前已经生存49个月，目前还在随访中。一例晚期眶后肿瘤81岁，经过三次缓释粒子植入，目前经CT随访，病灶明显变小，突眼征消失，目前病人一般情况良好，正在随访之中。总之，目前国家科技部已经列为国家级科研项目，北京、上海等科研机构和医学院校展开包括基础理论，临床实验、循证医学、评价标准、随机对照等方面更广泛的研究，相信在不久将有更科学、更权威的成果问世。在国际上，即2006年第8届国际消化内镜学术会上，我们推出内镜化疗缓释植入剂技术后，日本、德国派专家来考察交流，国内专家邀请到日本做学术交流。这项内镜技术、抗癌药物控释缓释植入剂技术、医用高分子材料技术为一体的肿瘤治疗的新理念、内镜治疗的新技术将给广大肿瘤患者带来受益，并因我们研发的具有自主知识产权的新技术在国际医学和内镜专业产生深远的影响。

五、           我们目前是否有与其他治疗方法相配合进行治疗的情况？通常采用哪几种治疗方法配合？效果怎样？与单一植入对比疗效如何？

“肿瘤的综合治疗”是目前全球遵守的原则，这种原则的本身体现肿瘤治疗应该根据病人的具体情况，采取不同的方法治疗，对早期肿瘤应手术为主，但可以在手术病灶切除的同时对切除部位实行缓释粒子植入，即围手术期的化疗，减少残留癌和亚临床癌的发生。对中晚期癌，结合放疗，全身化疗，肿瘤热疗、射频、超声聚焦、伽马刀、X－刀、氩氦刀以及放射性粒子瘤体植入等，作为各种物理治疗的辅助治疗，进一步杀灭物理治疗区域周围的亚临床肿瘤病灶。

内镜粒子植入技术设及到抗癌药物缓释控释技术和缓释植入剂的问世，植入剂新药是直接在细胞外组织液中释药的创新制剂，其植入肿瘤及易复发转移部位后，在人体局部组织液中缓慢释放，组织液中的药物浓度高、作用时间长，一次给药在局部形成的治疗强度相当于静脉化疗的几十至几百倍，且基本上无毒副作用。专家指出，抗癌缓释植入剂系列新药是站在人类经典药品的基础上，走“人体内科学合理使用现有最有效药物加新治疗方法”的研发新路；未来十年内，我国完全有条件能在全球率先形成植入剂高新技术新产业。它将使我国众多恶性肿瘤等严重疾病的患者得到更有效、更安全、更经济的治疗。

肿瘤微创治疗是处于当今医学发展最前沿的新学科，内镜下粒子植入技术也将成为肿瘤治疗领域最为活跃、最具有广阔发展前景的新兴专业，是广大肿瘤患者的需求，是医生的追求，也是医学发展的必然趋势，一定会迅速的推广普及开来。