间质化疗抗癌药物缓释技术与现代肿瘤局控治疗

间质化疗抗癌药物缓释技术与现代肿瘤局控治疗

间质化疗（interstitial chemotherapy）为一种将抗癌药物负载于可降解或不可降解的赋形剂制备成药物缓释系统，经不同的方式植入（注入）肿瘤组织、瘤周组织的间质中或肿瘤切除的瘤床，起到局部持久化疗同时降低全身毒付反应的类似靶点给药的治疗技术。

一、在临床上常规的治疗方法包括放疗化疗等、对一些病人、尤其是中、晚期肿瘤任何一种方法均会导致失败，其原因：1；肿瘤细胞不可接近性，血供分布差，放疗或术后纤维化，血液循环中存在肿瘤细胞。

2；肿瘤细胞对治疗的反应不一，原发或继发抗药肿瘤细胞亚群出现，乏氧细胞的存在，多种克隆源性肿瘤干细胞存在，

3；治疗毒付作用大，肿瘤侵犯多个解剖部位，治疗毒性叠加。

4；病人耐受性差，合并其他疾病，高龄。

5；肿瘤符合大，肿瘤细胞治疗中加速在增殖。转移表现型出现。

二、肿瘤局控率与长期生存率的关系肿瘤局部控制率的提高最终能提高长期生存率，对局部肿瘤未控制是肿瘤治疗失败的主要原因，美国1976年统计50％以上的死于肿瘤的局部未控。见表1

            肿瘤局部未控是治疗失败主要原因的分析

肿瘤                 死亡人数                 死于局部未控人数                  ％

脑和中枢神经系统       12600                     11790                         95

前列腺                  38000                     23180                         61

子宫颈                  4600                      2760                          60

子宫体                  5600                      3481                          59

食管                    10400                     6136                          59

膀胱                    40600                     5724                          54

头颈部                  19650                     8056                          41

乳腺                    4630                      6482                          14

肺                      153000                     16830                         11

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各种肿瘤局部治疗失败和远处转移的关系

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肿瘤部位           期别           病例数            远处转移发生率（％）

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                                                 局部肿瘤控制者        局部肿瘤未控制者

乳腺癌           Ⅰ～Ⅱ            1175            9～12                  20～36

肺                T1-3~N0          108             17~24                   67~90

头颈癌           Ⅰ～Ⅳ           9866            3～29                   17～41

前列腺            A2～C           2936             24～41                 44～77

妇科              Ⅰ～Ⅲ          3491             4～30                  46～90

直肠              B1～C3          306              3～32                   50～93

肉瘤              Ⅰ～Ⅲ           828             25～47                  56～71

   三；肿瘤局控率与长期生存的比较

         1；经过放疗和化疗后病人死于局部未控占全部病人的比例，其中脑和中枢神经系统肿瘤、前列腺癌、子宫颈、体癌、食管癌、膀胱癌病人中占50％以上死于局部未控制。对这些肿瘤局部根治显的非常重要。

         2；对另一部分肿瘤，远处转移是造成病人死亡的主要原因，如肺癌，局部控制并不一定导致长期生存率提高。但对这一部分控制局部肿瘤仍有一定的临床意义，因为增加肿瘤的局部控制能减少远处转移的发生率。

         3；局控率与生存率比较

⑴Pigott等分析73例NSCLC的临床治疗，比较原发病灶控制者和未控制者的疗效，控制者的效果更好，两者相比中位生存期分别为：控制者为27.9个月，2年生存期62％，未控制者9.9个月，2年生存期6％。

⑵纽约斯隆凯瑟琳医院（NSKCC）的Fuks分析了679例前列腺癌病人，局部肿瘤控制者351例，在15年内远处转移发生率为23％，而局部未控制者328例的远处转移率76％。

        ⑶ 综上文献资料分析表明，对多数肿瘤而言，原发肿瘤控制者发生远处转移的比例明显少于原发灶未控制者； 对肺癌、乳腺癌虽然病人死亡主要原因不是局部失败，但是控制局部肿瘤能缓解病人的局部症状，所以及时生存期没有延长，但病人的生存质量得以提高，也有一定的临床意义。               

     四；肿瘤局部控制与化疗剂量强度（dose intensity DI）的概念是由于发现某些肿瘤的疗效与化疗在单位时间内的剂量相关。一般的DI的定义是：每周药物按体表面积每平方米的剂量，而不计较给药途径。相对剂量强度（RDI）是和标准剂量之比。剂量强度的基础是剂量反应曲线，这样剂量愈高疗效也愈大，不言而喻，这必须是对药物敏感的肿瘤，动物肿瘤一般均较敏感，这种线性关系很明显，在临床上这种线性关系只见于比较敏感的淋巴瘤，睾丸肿瘤，乳腺癌和小细胞肺癌。这也是临床上应用高剂量化疗的基础，也充分说明了DI在提高肿瘤化疗疗效上的重要意义。

           注意给药方法、间隔合理用药及给药个体化

   根据抗肿瘤药物对肿瘤细胞的作用不同，分为细胞周期非特异性（CCNSA）和细胞周期特异性药物（CCSA）CCNSA对肿瘤细胞的作用快而强，能迅速杀灭癌细胞；CCSA一般作用弱而慢，需要一定的时间才能发挥作用，CCNSA的剂量－反应曲线接近直线，在体内能够耐受的毒性限度内其杀伤能力随剂量而提高，在浓度（C）和时间（T）的关系中C是主要因素。而CCSA则不然其剂量－反应曲线是一条渐近线，即在小剂量类似于直线，达到一定剂量后不再升高出现平坡。相对来说在影响疗效的因素中T是主要的。也就是说CCNSA要求的浓度，而CCSA要求的是时间。

  给药个体化：多年来由于病人的机体状况不同和肿瘤的不均一性（heterogenieity）个别对待是临床治疗的基本原则之一，达到最大耐量（MTD）取得最大疗效并避免不可耐受的毒性。

              顺铂

顺铂（DDP）抗瘤谱广，经观察对多种肿瘤及许多以往不敏感的难治肿瘤有效，而且与烷化剂和抗代谢药物无交叉耐药性。近年来强调剂量强度与疗效的关系，非特异性抗癌药的杀伤力随剂量的增加而增加，剂量增加一倍，其杀灭癌细胞的能力可增加数倍以上。

五；交叉抗癌作用。