内镜植入抗癌化疗缓释粒子治疗胃肠道恶性肿瘤临床研究

摘　要　目的: 对128例胃肠恶性肿瘤经内镜植入抗癌化疗缓释粒子治疗的临床疗效、植入方法和不良反应初步总结及评价。方法: 选择隆起型胃肠道恶性肿瘤患者128 例, 在消化内镜直视下将52FU、顺铂的缓释粒子植入到肿瘤间质。每3～4周根据病情重复植入，2～3次植入后评价临床疗效。结果: 完全缓释46例, 部分缓释48例, 病情稳定23例, 12例无缓解, 平均有效率为73.4%。患者疼痛缓解率为70. 9% , 体重增加21 例, 占67. 7%。不良反应除因术中操作出血外, 仅见WBC 轻度下降、轻度恶性、腹泻, 无发生肝肾功能损害。结论: 胃肠道恶性肿瘤化疗缓释粒子内镜植入突出了局部靶向治疗, 具有微创、安全、有效及并发症发生率低的特点, 是综合治疗胃肠道恶性肿瘤新的有效手段之一。

　　主题词　胃肠肿瘤  抗癌化疗缓释植入剂　　氟尿嘧啶/治疗应用　顺铂/治疗应用　内窥镜检查,

　　在我国临床上经内镜、X线或腹部CT发现的胃癌以进展期居多，明确诊断时往往已有腹腔、肝脏等转移，丧失外科手术根除的良机。全身性化疗或有关免疫治疗疗效不明显。我国自行研制生产的化疗药物5-氟尿嘧啶（5-Fu）缓释剂中人氟安，可借助植入器经内镜直接植入胃癌病灶中，从而发挥长效、连续的抗癌作用。现将我们经内镜植入化疗缓释植入剂治疗进展期胃肠道恶性的临床观察结果报告如下。

1　一般资料　2004年4月～2008年6月间选择以隆起型病变的胃肠道恶性肿瘤患者为研究对象, 溃疡性病变不作究对象; 且生命体征平稳, 肝肾功能及凝血机制正常; 无手术条件难以根治切除或不愿手术治疗者。受试患者来源于门诊或住院病例共128 例, 男94例, 女34 例, 年龄48～ 82 岁, 平均龄65 岁。根据临床表现、消化内镜检查结合病理确诊为食管癌64 例, 直肠癌22例, 贲门癌19例, 胃癌13 例, 结肠癌10 例。本组病例临床表现为食管、贲门癌患者伴有梗阻吞咽困难47例，胃癌伴有幽门梗阻的6例，腹痛26 例, 腹泻5 例, 恶性呕吐63例, 呕血黑粪28例, 程度不同体重减轻者117 例。按照U ICC 胃食管癌TNM 分期标准, Ⅲ期54例,IVA 期22 例, IVB 期20 例; Dukes大肠癌分期标准, C 期14 例,D 期8 例。

2　研究方法

2. 1　器械与药物: 采用O 1ympu s 电子胃镜、电子工业子十二指肠镜、电子结肠镜; 内镜用离子植入器(山东创新医疗器械科技有限公司提供) 直芯可调试在6～ 10mm 范围内; 抗癌药物缓释粒子(合肥工业大学药物控释研究所提供) 包括52FU、顺铂等, 其中52FU 缓释时间为15～30d, 顺铂缓释时间为7～ 11d。

2. 2　种植方法: 术前常规检查, 明确病变的大小和范围, 以确定应用化疗粒子的剂量,通常应用5－FU缓释粒子100～4mmg;顺铂缓释粒子40～80mmg.采用密集植入法。 部分联合两种缓释粒子, 本组采用每100m g5－FU 加40m g 顺铂。先将化疗缓释粒子装入植入器, 再将注射针退到植入器套管内, 以防严重损伤内镜。常规进镜达病变部位, 准确定位穿刺部位, 若见病灶表面有污苔, 可用生理盐水冲洗干净, 充分暴露肿瘤, 然后将粒子植入器通过内镜管道到达肿瘤部位, 将植入器针芯推出对准肿瘤瘤体穿刺点将化疗缓释粒子种植到瘤体内, 根据瘤体的大小选择多个穿刺点种植化疗粒子, 植入器针尖角度以45°～75°为最佳角度, 若瘤体组织松软, 每次同时植入3～ 5 粒化疗离子, 植入顺序由远到近, 线性排列,术中出血可用凝血酶2 或8% 冰盐水去甲肾上素溶液喷洒。

2. 3　评价标准: 主要观察临床疗效和不良

反应情况。依照Bu rris 制定的标准, 包括患者疼痛强度、镇痛药物耗量和采用WHO 癌症治疗疗效判定标准。完全缓解(CR ) : 肿瘤完全消失并至少维持4 周以上; 部分缓解(PR ) : 肿瘤减少50% 并维持4 周以上, 无新病灶出现; 病情稳定(SD ) : 肿瘤减少不足50% 或增大小于25% , 无新病灶出现; 病情进展(PD ) : 肿瘤增大超过25% 或出现新病灶。完全缓解和部分缓解判定为有效。

2. 4　随　访: 所有患者于治疗前、治疗后2、4、8、12 周进行病情记载, 同时复查内镜、X 线造影或CT 检查, 进一步了解病情的变化。并观察有无不良反应与并发症的发生。

3　统计学处理　本组患者全部进行随访,其有效率及不良反应比较采用V2 检验。

结　果

1　临床疗效　本组病例共植入化疗缓释粒子2～3次，平均每例250mmg5－FU缓释粒子,随访3 个月以上, 并与2 周、4 周、8 周、12周记载症状变化,。

本组病例经过化疗缓释粒子植入, 有64 例食管癌患者, CR 23 例, PR 为32 例, SD 为9 例, 有效率占85.9 3%; 有13 例胃癌患者, CR 4 例, PR 为6例, SD 为3 例, 有效率为76. 9%; 有10 例结肠癌患者, CR 为4 例, PR4 例, SD 为2 例, 有效率占60%; 有2 2例直肠癌患者,CR7例， PR 为9 例, SD6 例, 有效率为72.7%。平均有效率为73.4%。

2　不良反应　所有接受治疗的患者均有少量渗血, 个别病例因出血影响视野及操作, 但经喷洒凝血酶或8% 冰盐水去甲肾素溶液, 出血停止,并没中断术中操作。组患者毒性反应有7 例出现WBC 轻度下降, 占22. 6%。有8 例出现轻微恶心、腹泻, 占25. 8% , 均不需要药物对症处理。没有发生严重的出血、感染和一般情况恶化等现象, 也没有出现严重的肝肾功能损害。

讨　论

对于粒子霸向治疗恶性肿瘤, 国内外研究最多的集中于放射粒子的植入胰腺组织治疗胰腺癌, 对肿瘤局部控制有明显疗效[ 2 ]。本组采用内镜直视下将化疗缓释离子植入到胃肠道肿瘤组织、瘤体周围组织间质中, 通过局部给药, 提高肿瘤部位的物浓度, 延长药物与癌细胞的作用时间来的全身性毒性反应, 更好的发挥肿瘤的局部控制作用。本组采用氟脲嘧啶和顺铂的缓释粒子, 前者属于细胞周期特异性药物(CCSA ) , 后者属于细胞周期非特异性药物(CCN SA )。CCSA 作用弱而慢, 需要一定的时间来发挥作用, CCN SA 在体内能够耐受的毒性限度内其杀伤力随剂量而提高。根据肿瘤疗效(E) = 浓度(C) ×时间(T ) 的关系,对于恶性肿瘤的化疗效应取决于局部的药物浓度和作用时间的乘积[ 3 ] , 我们联合应用CCSA、CCN SA , 化子植入对肿瘤的局部杀伤具有靶向协同作用。文献报道胃肠道恶性肿瘤常规静脉或口服化疗疗效显示有效率为30%～ 40% , 毒性反应发生率为25% [ 4 ]。本组患者是采用化疗缓释粒子内镜直视下肿瘤部位植入发挥着靶向治疗, 其疗效显示平均有效率为73.4 9%。不良反应除因术中操作出血外仅有WBC 轻度下降、轻度恶性、腹泻, 无发生肝肾功能损害。本组癌性疼痛级解率为70. 9% , 可停用直痛药占70% (P < 0. 05) , 差异显著, 高于文献报道的常规化疗疗效。毒性反应仅有轻度WBC

降低和胃肠道症状, 没有进行药物对症处理, 发生率较文献报道低。分析其原因, 首先是内镜下化疗缓释粒子肿瘤部位植入的剂量仅占静脉或口服物剂量的1/10。一般认为毒性反应与用药量密切相关。本组由于提高了肿瘤部位的药物浓度, 突出局部治疗效应, 大大降低了化疗药对全身的毒性反应。其次是在肿瘤部位位植入了化疗缓释粒子,体液逐层渗入到药粒微囊, 深解膜内药物, 在膜内形成高浓度, 在浓度梯度的作用下向膜外扩散(渗透2扩散机制) , 在血运丰富的瘤灶周围形成了一个高药物浓度区域, 从而控制病变向周围扩散, 这是出现高疗效、低毒性的关键所在。我们认为, 本组资料主要集中了以下几个特点: 给药方式是经内镜直视下将抗癌植入在肿瘤部位; 化疗离子作为肿瘤间质缓释植入剂, 以提高肿瘤局部的药物浓度和延长药物与肿瘤细胞作用时间毁损癌细胞, 从而提高疗效; 抗癌药物用药仅为常规化疗药量的10%; 因而副作用发生较文献报告的常规化疗低; 作用范围突出了肿瘤的局部靶向治疗。初次接受治疗主张给予常规植入量的加倍量, 以后间隔半年按规植入量治疗一次, 不仅使TNM 分期级别降低, 也可为再次手术切除创造条件。通过我们的治疗观察证实, 采用内镜下化疗缓释粒子植入治疗胃肠道恶性肿瘤具有微创、安全、有效及并发症发生率低的特点, 是综合治疗胃肠道恶性肿瘤的有效手段之一。

参考文献

[1 ]　李力军, 高　宏, 封国生, 等. 放射性125－I与缓释化疗

粒子应用靶向治疗复发性直肠癌. 中国实用外科杂

志; 2004, 22 (10) : 612.

[ 2 ]　周桂霞, 马　林, 刘永雄. 放射性离子治疗胰腺癌的

研究进展. 中华肝胆外科杂志, 2004, 10 (12) : 862.

[ 3 ]　李力军主编. 现代[1]

高新技术治疗恶性肿瘤. 北京: 人

民军医出版社, 2003: 284～ 291.

【4】Kida M, Tatoshi S, Saigenji K. Endoscopic mucosal resection for gastric cancer: necessity of ‘incision and stripping method’and present status. Digestive Endoscopy. 2003; 15(suppl): 515-518.